Les innovations

Le traitement du diabète de type 1 par l’insuline a progressé de façon très significative et ces progrès doivent continuer pour :

• Disposer d’un traitement qui soit aussi proche que possible de ce que fait le pancréas.
• Faciliter l’auto-surveillance glycémique qui est indispensable à la prise en charge du diabète par l’insuline.
• Avoir un meilleur équilibre de la glycémie, afin de réduire le risque de complications à long terme.
• Prévenir la destruction des cellules bêta.

Ces améliorations sont le résultat :

• Des progrès technologiques qui permettent d’avoir un meilleur équilibre de la glycémie, avec plus de facilité et de confort : auto-piqueurs (quasi) indolores ; lecteurs glycémiques très rapides, nécessitant peu de sang, avec mémoires des résultats ; mesure en continu de la glycémie, pompe à insuline, automatisation de ces systèmes.
• Des progrès dans le domaine de la biologie, de la génétique et de l’immunologie (synthèse de nouvelles insulines, nouvelles voies d’administration de l’insuline, greffe, connaissance des facteurs qui exposent aux complications…).
• De la prise en compte de l’impact de ces avancées sur la qualité de vie des enfants et des adolescents qui ont un diabète de type 1.

Les nouvelles insulines

Le traitement par l’insuline doit se rapprocher au mieux de la sécrétion physiologique de l’insuline : pic d’action d’insuline pendant les 2 heures après chaque repas, action faible et régulière entre les repas et la nuit.

Analogues de l’insuline

Analogues d’action prolongée

En modifiant la structure de l’insuline, on peut aussi ralentir son action :

• Soit en augmentant les forces de liaison entre les molécules d’insuline (glargine ou Lantus).
• Soit en créant des liaisons avec d’autres substances de l’organisme (détémir ou Levemir).

Leur durée d’action est de 18 à 24 heures avec des variations d’un individu à l’autre. Leur profil est marqué par un pic initial de faible amplitude suivi d’une stabilité d’action.

Avantages par rapport aux anciennes insulines lentes :

• Solutions limpides, qu’il n’est pas nécessaire d’agiter avant l’injection.
• Effet beaucoup moins variable d’un jour à l’autre.

Avantages des analogues

Les analogues permettent d’avoir :

• des injections des insulines rapides immédiatement avant les repas ;
• des injections des insulines lentes en 1 ou 2 fois (le matin et/ou le soir) ;
• des horaires des repas et des injections plus souples ;
• des hypoglycémies moins fréquentes ;
• des glycémies au réveil moins élevées et moins variables.

La recherche sur les analogues

Un nouvel analogue d’action très rapide (VIAject) est actuellement testé dans des protocoles de recherche chez l’adulte. Il s’agit d’une insuline humaine recombinante, d’action encore plus rapide que les analogues rapides.

Autres voies d’administration de l’insuline

Voie nasale

La recherche sur l’administration d’insuline par voie nasale a été abandonnée en raison de résultats médiocres sur l’équilibre glycémique.

Voie inhalée

Les alvéoles des poumons laissent passer certains médicaments de l’air vers le sang. L’insuline par voie inhalée pourrait remplacer les insulines d’action rapide.

Voie orale

L’insuline est détruite par la digestion. Pour contourner cette difficulté :

• La voie sublinguale : placé sous la langue, le produit passe directement dans la circulation sanguine à travers la muqueuse de la base de la langue ; ce passage ne se fait pas avec les insulines actuelles.
• La protection de l’insuline contre la digestion, en l’enrobant dans de minuscules capsules, ou en modifiant sa structure (analogues résistant à la digestion).

Pancréas artificiel

L’automatisation de l’administration de l’insuline (cellule β artificielle), nécessite :

• Un système de mesure de la glycémie en continu.
• L’analyse des données par un système informatique.
• Permettant de régler automatiquement le débit d’insuline administrée par une pompe

Historique

Pompes à insuline : administration en continu

Pompe externe sous-cutanée

A côté des pompes déjà utilisées depuis de nombreuses années dans le traitement courant du diabète, des pompes externes sans tubulure sont actuellement à l’étude.

Pompe implantable

La pompe est placée chirurgicalement dans les muscles du ventre, et l’insuline est administrée dans la cavité péritonéale, espace libre entre les différentes portions de l’intestin, qui est limité par une mince membrane, le péritoine. L’insuline traverse le péritoine pour passer dans le sang et va directement au foie, comme l’insuline libérée par le pancréas, ce qui a des avantages sur le plan de la régulation de la glycémie.

Le remplissage du réservoir de la pompe est fait stérilement, dans les centres hospitaliers expérimentés, tous les 1 à 2 mois. Une chambre à gaz compressible pousse l’insuline vers le cathéter et la cavité péritonéale. Le débit de l’insuline est réglé, à la sortie du réservoir, par une valve commandée de l’extérieur à l’aide d’une télécommande avec deux possibilités de réglages : le débit de base et les bolus.

Les insulines utilisées dans les pompes implantables ont une concentration de 500 Unités/ml, et des préparations particulières pour rester stables plusieurs semaines à la température du corps. De nombreuses difficultés ont été surmontées dans le développement de cette technique. La taille et le poids des dispositifs ne permettent pas actuellement leur utilisation chez l’enfant.

Couplage pompe à insuline et mesure en continu de la glycémie

Le couplage de la mesure en continu de la glycémie (mesure sous-cutanée ou capteur implantable) et de la pompe (externe ou implantable) permet d’adapter les débits d’insuline aux variations de la glycémie. Le système idéal à «boucle fermé» permet une administration automatique de l’insuline en fonction des glycémies mesurées en continu. Dans le système à «boucle ouverte», le système suggère des doses d’insuline au patient qui doit confirmer la dose réellement administrée.

Les systèmes actuellement disponibles

Le système Minimed 640G (Medtronic) permet de prévenir les hypoglycémies. Constitué d’une pompe, un transmetteur et un capteur de glucose, le système arrête automatiquement l’insuline en cas de risque d’hypoglycémie et fait redémarrer l’administration d’insuline lorsque ce risque est passé. Ce système est disponible en France depuis mars 2015.

Greffe

Le traitement idéal serait de greffer des cellules qui produisent de l’insuline. Soit greffer un pancréas entier, soit uniquement les cellules productrices d’insuline.

Greffe de pancréas

Objectif

L’objectif de la greffe de pancréas est d’arrêter le traitement par l’insuline et la surveillance glycémique, de rétablir un parfait équilibre de la glycémie et de prévenir l’aggravation des complications liées à l’hyperglycémie.

Depuis la première greffe, en 1966, plus de 20 000 greffes de pancréas ont été réalisées dans le monde chez l’adulte.

Greffe rein-pancréas

La greffe de pancréas est le plus souvent associée à une greffe de rein (greffe rein-pancréas), car les risques sont moindres par rapport aux bénéfices apportés.

Les deux greffes peuvent être pratiquées en même temps, ou le pancréas peut être greffé chez une personne qui a déjà eu une greffe de rein. La greffe du pancréas n’accroît pas le risque. La survie de la greffe et l’arrêt de l’insuline (environ 85 % après un an) sont même supérieurs quand les deux greffes sont faites simultanément que dans les cas où elles sont pratiquées à des temps différents (environ 70% après un an). Dans les rares cas de greffe du pancréas seul, le taux de réussite est moins élevé (60% sans insuline après un an).

Contraintes et limites

La greffe de pancréas, comme toute autre greffe, nécessite tout d’abord que le receveur et le donneur aient des groupes tissulaires (HLA) les plus proches possible ;c’est la compatibilité. Il faut ensuite un traitement pour empêcher le rejet ; c’est l’immuno-suppression. Il doit être poursuivie toute la vie.

Malgré de nombreux progrès au niveau de la chirurgie et des traitements immunosuppresseurs, la greffe de pancréas entraîne encore des risques :

• Thromboses, hémorragies, pancréatite
• Rejet de la greffe (dans 15 à 30 % des cas)
• Infections et risque de cancers liés au traitement immunosuppresseur.

Les patients greffés sont donc soumis à une surveillance médicale très stricte. Malgré tout, une à deux personnes sur 10 décèdent dans l’année suivant la transplantation.

Greffe de cellules bêta

Dans le diabète de type 1, il n’est pas utile de greffer tout le pancréas. Seules les cellules β des îlots de Langerhans, qui ne représentent que 1 à 2 % du volume total du pancréas, sont détruites. Les îlots de Langerhans provenant d’un pancréas humain peuvent être isolés, purifiés (cette préparation a un volume de quelques millilitres), puis injectés dans une grosse veine (ex : la veine porte qui va au foie).

Bénéfices et limites

Par rapport à la greffe d’un pancréas entier, la greffe de cellules β ne nécessite qu’une intervention sous anesthésie locale, plus simple et qui ne dure qu’une heure.

En revanche, ce type de greffe reste très limité car :

• Le nombre de pancréas est limité. En effet, les îlots doivent être prélevés chez des personnes en état de mort cérébrale.
• Environ 90 % sont perdus au cours du processus de préparation et d’isolement des îlots. Deux à trois pancréas sont donc nécessaires .
• Le traitement immunosuppresseur reste nécessaire, car les îlots proviennent d’autres personnes (souvent 2 ou 3).

Si cette technique a été validée entre les années 70 et 90 par les 1ers essais cliniques, le nombre de greffes était limité et le taux de réussite faible : arrêt du traitement par l’insuline dans 10-20 % des cas; mais environ la moitié des personnes greffées avait recouvré une certaine sécrétion d’insuline qui rendait le diabète plus facile à contrôler.

Depuis 2000, des innovations dans le traitement immuno-suppresseur, et l’augmentation du nombre d’îlots greffés ont permis une avancée spectaculaire des résultats : l’administration d’îlots de 2 ou 3 donneurs différents n‘accroît pas le risque de rejet, et les îlots venant d’un deuxième pancréas, et éventuellement un troisième, sont administrés dans les semaines suivant la première greffe si l’insulino-dépendance persiste.

A ce jour, environ 60% des patients greffés n’ont plus besoin d’insuline à court terme, mais seulement 20% n’ont plus besoin d’insuline à plus long terme. Les programmes de greffes d’îlots de Langerhans sont plus nombreux, y compris en France, mais ils restent réservés aux patients déjà greffés d’un rein ou ayant un diabète non contrôlé par l’injection d’insuline, et toujours dans le cadre d’essais cliniques (études scientifiques).

Autres sources de cellules productrices d’insuline

Depuis de nombreuses années, la recherche s’oriente aussi vers d’autres sources de cellules productrices d’insuline pour les greffes. La greffe d’îlots animaux semblait une solution prometteuse, mais de nouvelles maladies d’origine animale ont considérablement accru les exigences en terme de sécurité biologique, ce qui retarde la recherche dans cette voie.

Les cellules d’un autre organe

L’ingénierie cellulaire consiste à transformer en cellule β une autre cellule de l’organisme, facile à prélever (peau, foie) et capable de se multiplier (ce que les cellules β ne font pas) : on transfère les gènes permettant aux cellules de mesurer la glycémie, de fabriquer l’insuline et de régler sa sécrétion.

Des cellules indifférenciées sont les précurseurs de cellules très variées (exemple : le foie, le pancréas, la thyroïde … viennent de cellules indifférenciées de l’endoderme de l’embryon). A partir de ces cellules souches, la différenciation dépend de signaux spécifiques de chaque type de cellule. La connaissance de ces signaux doit permettre de différencier des cellules souches, isolées à partir de pancréas d’embryons, de moelle osseuse du patient, ou de cellules de sang de cordon en cellules β.

L’objectif de ces recherches est de parvenir à disposer de sources inépuisables de cellules productrices d’insuline.

Complications du diabète

La recherche s’oriente aussi vers la réduction du développement des complications liées à l’hyperglycémie. Dans ce domaine, il y a déjà des résultats concrets, avec des applications pratiques, et les recherches en cours permettent d’entrevoir d’autres perspectives de prévention des complications.

Applications pratiques

Les applications pratiques sont :

• Le dépistage de la rétinopathie (par la photographie rétinienne) et de la néphropathie (par le dosage de la microalbuminurie).
• Les traitements de la rétinopathie par le laser avec réduction importante de la fréquence des pertes de la vision.
• Le traitement précoce de la microalbuminurie sans hypertension artérielle et le traitement de l’hypertension artérielle (autant voire plus important que l’amélioration de l’équilibre glycémique) pour freiner la progression de la néphropathie.

Recherches en cours

Les recherches en cours portent sur une meilleure connaissance des facteurs qui exposent aux complications du diabète. Qu’il s’agisse de l’équilibre glycémique, des facteurs cardio-vasculaires (hypertension artérielle et augmentation des lipides sanguins) ou des facteurs génétiques. En effet, pour un même niveau d’hyperglycémie sur le long terme, certaines personnes qui développent des complications plus rapidement que d’autres.

La recherche porte aussi sur des médicaments qui empêcheraient l’altération des parois des petits vaisseaux.

Remboursement des dispositifs médicaux  : un véritable parcours

Lors de l’annonce par une société de la sortie d’un nouveau dispositif médical (dans le cadre du diabète : une pompe à insuline, un capteur de glucose….) il peut se passer plusieurs années avant qu’il ne soit pris en charge par la sécurité sociale…..

Quelques explications sont nécessaires

1^ère étape : obtenir un marquage CE

Le marquage CE définit les conditions de mise sur le marché d’un dispositif médical. Ce marquage est apposé sous la responsabilité du fabricant (ou de son mandataire). Le fabricant doit faire la preuve de la conformité de son produit aux exigences de la directive européenne, avant d’apposer le marquage CE sur son produit.

Ce marquage atteste de la sécurité et la fiabilité du système.

Il nécessite des études cliniques chez des patients porteurs de la pathologie concernée et pour les tranches d’âges qui correspondront à son utilisation.

Ces études doivent être suffisamment longues pour pouvoir mesurer les éventuels effets indésirables.

C’est l’ANSM (Agence nationale de la sécurité du médicament et des produits de santé), qui en France coordonne cette première étape

2^nde étape : l’évaluation médico-technique du dispositif par la CNEDiMTS

La Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux (DM) et des technologies de santé (CNEDiMTS) est une commission spécialisée de la Haute Autorité de Santé (HAS).

Elle donne un avis sur les demandes d’inscription ou de renouvellement d’inscription des DM à usage individuel sur la Liste des Produits et des Prestations Remboursables.

Elle donne un avis sur l’utilité médicale du dispositif en tenant compte du rapport bénéfice/risque, de la place de ce dispositif par rapport aux systèmes actuellement remboursés et de l’intérêt en termes de santé publique. Cet avis a pour objectif d’aider les pouvoirs publics dans leur décision de remboursement du dispositif.

En s’appuyant sur les résultats des études cliniques, les avis des professionnels de santé experts du domaine et les associations de patients, la CNEDiMTS édite un avis sur :

-les indications retenues : pour quels patients le dispositif devrait être remboursé (type de maladie, par exemple pour le diabète type 1 et/ou 2) ; traitement ; âge…)

-le service attendu : niveau de service clinique répondant aux besoins des patients et des soignants, qui s’appuie sur l’intérêt du dispositif en terme de rapport bénéfice/risque et son intérêt en santé publique (impact sur la santé des patients, sur les complications, la qualité de vie…).

-l’amélioration du service attendu : si le service attendu est suffisant, la commission évalue l’intérêt du système en comparaison d’un dispositif considéré comme référence dans le traitement actuel des patients ciblés. L’amélioration est côté comme majeure (I), importante (II), modérée (III), mineure (IV) ou absente (V) (par exemple dans le cas du FreeStyle Libre, l’amélioration du service attendu, comparé aux lecteurs de glycémie capillaire, a été côté III.

Une cotation de niveau V stoppe la procédure. Les autres cotations permettent la poursuite de la procédure.

3^ème étape : Détermination du prix par le CEPS

Le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) s’appuie sur l’avis du CNEDiMTS pour déterminer le type d’inscription (produit  générique ou nom de marque) à la Liste des produits et prestations remboursables (LPPR°. Il propose ensuite les tarifs de remboursement et les prix limites de vente, en s’appuyant sur :

-pour le tarif de remboursement :

-l’évaluation de l’amélioration du service attendu et le fait de ne pas entraîner de dépenses injustifiées pour l’Assurance maladie

-les tarifs des produits comparables déjà inscrits sur la LPPR et des volumes de ventes prévus (nombre potentiel de patients)

-pour le prix limite de vente :

-l’évolution des charges, des revenus et du volume d’activité des entreprises concernés

C’est dans cette 3^ème étape que le ministère de la santé et des affaires sociales, voir le ministère des finances peuvent intervenir pour permettre, ou au contraire freiner, la prise en charge par l’Assurance Maladie.